一组研究人员已经证明，用NMN（NAD+的前体）治疗可以恢复老年小鼠的神经-血管耦合（NVC）[1]。由于NVC缺乏似乎是与年龄相关的认知和运动功能下降的主要因素，这一发现为长寿研究提供了令人兴奋的新可能性。
神经血管耦合
虽然人脑是进化的优势，使我们达到今天的水平，但操作这台机器需要相当多的资源。我们的脑血流量（CBF）占心输出量的15%，占静息总耗氧量的20%，尽管大脑本身只占身体质量的2%。CBF必须不断地被重定向到大脑中当前活跃的区域，而NVC是负责这一复杂操作的机制。重要的是，CBF/心输出量比值随年龄增长而降低[2]。
NVC主要通过血管舒张作用发挥作用，即在需要增加血流的区域扩张血管[3]。其背后的细胞机制是由排列在脑血管上的内皮细胞产生一氧化氮（NO）。这只是一个复杂的多阶段过程中的第一步，最终导致脑血管舒张，让大脑发挥最佳状态。
越来越多的证据表明，NVC功能随着年龄的增长而下降[4]，这种下降在老年人认知障碍和痴呆的发展中起着重要作用。一些运动功能，如步态表现，也会受到影响。
为什么需要NMN？
NAD+对许多细胞过程很重要，但它在电子传递链中的作用是众所周知的，电子传递链是线粒体中主要的细胞内能量产生过程。NAD+水平随年龄的下降与线粒体功能受损有关。通过摄入NMN补充NMN可以逆转与年龄相关的多器官功能障碍，提高小鼠的健康寿命。
线粒体退化导致线粒体氧化应激增加，进而导致心血管功能障碍[5]和年龄相关的神经血管损伤[6]。假设NVC功能的下降也可以归因于线粒体的退化，研究人员开始确定补充NMN是否可以逆转这种影响。
NMN通过线粒体修复增加NO生成
在实验期间，老年小鼠使用NMN治疗两周，然后评估认知和运动功能，这些认知和运动功能已知受到NVC反应的影响。
首先，CBF反应是在触须刺激后测量的，已知触须刺激会触发小鼠大脑活动的级联反应。老年小鼠的初始CBF反应较轻，提示与年龄相关的NVC损害。NMN处理显著增加了老年小鼠对胡须刺激的CBF反应，达到了幼鼠观察到的水平。MRI分析显示：老年小鼠CBF较青年小鼠弱，但NMN处理使CBF明显升高。
为了确定这些效应主要是由于NO的产生增加，研究人员将NO合成酶抑制剂L-NAME投给了相同的三组小鼠（年轻、未治疗的老年和治疗的老年）。结果显示，幼龄小鼠的NVC反应明显降低，而未经治疗的老龄小鼠则没有明显降低，说明后者产生的NVC反应比未经治疗的老龄小鼠要少得多。
体外实验表明，NMN可减轻脑微血管内皮细胞（cmvec）中与年龄相关的线粒体氧化应激。为了确定这一机制是否影响NO的产生，科学家们还使用mtROS（线粒体活性氧物种）抑制剂/清除剂进行了一系列试验，这些抑制剂/清除剂在结构上与NMN不同：SS-31肽、白藜芦醇和MitoTEMPO。这些化合物也导致NO反应增强，这使得研究人员得出结论，通过NMN恢复线粒体功能确实是NO产生增加的根本原因。作者还试图确定已知被NAD+激活的sirtuins的作用。敲除cmvec中的SIRT1/SIRT2基因可阻止NMN的有益作用，这为sirtuins是这一途径的重要中介的假设提供了依据。
一些认知和运动技能测试显示，在NMN治疗后有了实质性的改善，例如水迷宫测试，要求小鼠找到一个漂浮平台，以尽快出水。这项测试评估的工作记忆是参与立即意识知觉，因此需要激增的CBF。补充NMN的老龄小鼠的工作记忆恢复到幼鼠的水平。步态表现是另一个取得显著改善的方面。步态改变与老年人和衰老动物模型中的神经血管功能障碍有关。年龄相关的步态问题是老年人跌倒和步行障碍的主要原因。
结论
NMN的补充在许多长寿研究领域一直显示出有希望的结果。目前的研究首次证明，这种方法可以用来恢复NVC，减轻与年龄相关的下降相关的认知和运动问题。由于NVC在阿尔茨海默病患者中也有损害，作者认为他们的发现有助于对抗这种疾病。由于线粒体功能障碍是衰老的标志之一，进一步研究补充NMN对线粒体代谢的明显有益作用势在必行。
文献摘录：
[1] Tarantini, S., Valcarcel-Ares, M. N., Toth, P., Yabluchanskiy, A., Kiss, T., Ballabh, P., … & Ungvari, Z. (2020). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice. The FASEB Journal, 34(S1), 1-1.
[2] Xing, C. Y., Tarumi, T., Liu, J., Zhang, Y., Turner, M., Riley, J., … & Zhang, R. (2017). Distribution of cardiac output to the brain across the adult lifespan. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 37(8), 2848-2856.
[3] Girouard, H., & Iadecola, C. (2006). Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension, stroke, and Alzheimer disease. Journal of applied physiology, 100(1), 328-335.
[4] Lipecz, A., Csipo, T., Tarantini, S., Hand, R. A., Ngo, B. T. N., Conley, S., … & Csiszar, A. (2019). Age-related impairment of neurovascular coupling responses: a dynamic vessel analysis (DVA)-based approach to measure decreased flicker light stimulus-induced retinal arteriolar dilation in healthy older adults. Geroscience, 41(3), 341-349.
[5] Rosca, M. G., & Hoppel, C. L. (2010). Mitochondria in heart failure. Cardiovascular research, 88(1), 40-50.
[6] Petrozzi, L., Ricci, G., Giglioli, N. J., Siciliano, G., & Mancuso, M. (2007). Mitochondria and neurodegeneration. Bioscience reports, 27(1-3), 87-104.
关于作者
Arkadi Mazin
阿卡迪是一位经验丰富的记者和专栏作家，热衷于学习和探索。他的兴趣从政治到科学和哲学。他学过经济学和国际关系，对长寿和延寿的社会方面特别感兴趣。他坚信，延长生命是一个可以实现的崇高目标，尚未在我们文明议程的最顶端占据应有的位置——他渴望改变这种局面。