一组研究人员已经证明，用NMN（NAD+的前体）治疗可以恢复老年小鼠的神经-血管耦合（NVC）。由于NVC缺乏似乎是与年龄相关的认知和运动功能下降的主要因素，这一发现为长寿研究提供了令人兴奋的新可能性。 神经血管耦合 虽然人脑是进化的优势，使我们达到今天的水平，但操作这台机器需要相当多的资源。我们的脑血流量（CBF）占心输出量的15%，占静息总耗氧量的20%，尽管大脑本身只占身体质量的2%。CBF必须不断地被重定向到大脑中当前活跃的区域，而NVC是负责这一复杂操作的机制。重要的是，CBF/心输出量比值随年龄增长而降低。 NVC主要通过血管舒张作用发挥作用，即在需要增加血流的区域扩张血管。其背后的细胞机制是由排列在脑血管上的内皮细胞产生一氧化氮（NO）。这只是一个复杂的多阶段过程中的第一步，最终导致脑血管舒张，让大脑发挥最佳状态。 越来越多的证据表明，NVC功能随着年龄的增长而下降，这种下降在老年人认知障碍和痴呆的发展中起着重要作用。一些运动功能，如步态表现，也会受到影响。 为什么需要NMN？ NAD+对许多细胞过程很重要，但它在电子传递链中的作用是众所周知的，电子传递链是线粒体中主要的细胞内能量产生过程。NAD+水平随年龄的下降与线粒体功能受损有关。通过摄入NMN补充NMN可以逆转与年龄相关的多器官功能障碍，提高小鼠的健康寿命。 线粒体退化导致线粒体氧化应激增加，进而导致心血管功能障碍和年龄相关的神经血管损伤。假设NVC功能的下降也可以归因于线粒体的退化，研究人员开始确定补充NMN是否可以逆转这种影响。 NMN通过线粒体修复增加NO生成 在实验期间，老年小鼠使用NMN治疗两周，然后评估认知和运动功能，这些认知和运动功能已知受到NVC反应的影响。 首先，CBF反应是在触须刺激后测量的，已知触须刺激会触发小鼠大脑活动的级联反应。老年小鼠的初始CBF反应较轻，提示与年龄相关的NVC损害。NMN处理显著增加了老年小鼠对胡须刺激的CBF反应，达到了幼鼠观察到的水平。MRI分析显示：老年小鼠CBF较青年小鼠弱，但NMN处理使CBF明显升高。 为了确定这些效应主要是由于NO的产生增加，研究人员将NO合成酶抑制剂L-NAME投给了相同的三组小鼠（年轻、未治疗的老年和治疗的老年）。结果显示，幼龄小鼠的NVC反应明显降低，而未经治疗的老龄小鼠则没有明显降低，说明后者产生的NVC反应比未经治疗的老龄小鼠要少得多。 体外实验表明，NMN可减轻脑微血管内皮细胞（cmvec）中与年龄相关的线粒体氧化应激。为了确定这一机制是否影响NO的产生，科学家们还使用mtROS（线粒体活性氧物种）抑制剂/清除剂进行了一系列试验，这些抑制剂/清除剂在结构上与NMN不同：SS-31肽、白藜芦醇和MitoTEMPO。这些化合物也导致NO反应增强，这使得研究人员得出结论，通过NMN恢复线粒体功能确实是NO产生增加的根本原因。作者还试图确定已知被NAD+激活的sirtuins的作用。敲除cmvec中的SIRT1/SIRT2基因可阻止NMN的有益作用，这为sirtuins是这一途径的重要中介的假设提供了依据。 一些认知和运动技能测试显示，在NMN治疗后有了实质性的改善，例如水迷宫测试，要求小鼠找到一个漂浮平台，以尽快出水。这项测试评估的工作记忆是参与立即意识知觉，因此需要激增的CBF。补充NMN的老龄小鼠的工作记忆恢复到幼鼠的水平。步态表现是另一个取得显著改善的方面。步态改变与老年人和衰老动物模型中的神经血管功能障碍有关。年龄相关的步态问题是老年人跌倒和步行障碍的主要原因。 结论 NMN的补充在许多长寿研究领域一直显示出有希望的结果。目前的研究首次证明，这种方法可以用来恢复NVC，减轻与年龄相关的下降相关的认知和运动问题。由于NVC在阿尔茨海默病患者中也有损害，作者认为他们的发现有助于对抗这种疾病。由于线粒体功能障碍是衰老的标志之一，进一步研究补充NMN对线粒体代谢的明显有益作用势在必行。 文献摘录： Tarantini, S., Valcarcel-Ares, M. N., Toth, P., Yabluchanskiy, A., Kiss, T., Ballabh, P., … & Ungvari, Z. (2020). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive...

Read more

发表在《细胞报告》上的一项新的小鼠研究表明，辅酶NAD+的代谢前体使卵母细胞（卵细胞）恢复活力，恢复生育能力。 最古老的细胞 在人类中，女性的生育能力在生命的第三个十年接近尾声时开始下降，远远早于其他衰老标志的出现。这种年龄相关性下降主要与卵母细胞质量差有关。生殖细胞表现出与体细胞相同的衰老相关症状，包括表观遗传功能障碍和基因组不稳定。卵母细胞是体内最古老的细胞之一，只在胎儿期产生，不同于体细胞，体细胞不断被新细胞取代。因此，难怪衰老会提前赶上卵母细胞。另一方面，对体细胞有效的抗衰老溶液也应该对卵母细胞有效。 NAD+救援 根据研究，随着年龄的增长，卵母细胞质量的下降与NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平的下降有关，用NAD+代谢前体NMN（烟酰胺单核苷酸）治疗可使其恢复。 NAD+是一种具有多种细胞功能的辅酶，在20世纪初被发现是一种酒精发酵促进剂。后来发现，NAD+是电子传递链的重要组成部分，是细胞内主要的能量产生机制。上世纪90年代，当发现sirtuins依赖于NAD+来完成其非常重要的去乙酰化工作时，NAD+再次成为头条新闻。有关NAD+的更多信息，我们鼓励您查看这两篇文章系列。细胞中的NAD+水平随着年龄的增长而下降，其补充一直是长寿研究的目标。 研究人员成功地测量了单个卵母细胞中的NAD+水平，发现它们确实比周围组织中的低得多，这可能是由于它们的年龄。当诱导成熟小鼠完成减数分裂（产生功能性生殖细胞的细胞分裂）时，卵母细胞常表现出纺锤体装配和染色体分离的严重缺陷，导致非整倍体（细胞中染色体数目异常）和其他并发症。通过口服NMN，研究人员成功地缓解了这些问题，以至于他们将结果描述为“挽救”了小鼠的生育能力。排卵率和出生率也有显著改善。作者还能够将NMN抗衰老的好处扩展到来自老年动物卵母细胞的胚胎。在胚胎发育的培养液中加入NMN可增加囊胚细胞数，这是体外受精移植成功的重要指标。 有sirtuins吗？ 为了确定这些益处是否真的是通过NAD+依赖性sirtuin活性实现的，研究人员通过转基因Sir2的过度表达来操纵小鼠体内的sirtuin水平。通过这样做，他们能够在很大程度上概括体内NMN治疗的好处。另一方面，Sir2的缺失对卵母细胞质量没有不良影响。然而，这只是在幼鼠身上进行的试验。作者承认，使用老年动物可能揭示了Sir2缺失对生育能力的真正影响。到目前为止，作者假设，增加的NAD+水平可能是通过简单地增强能量代谢而不是通过辅助sirtuins来影响卵母细胞。 别在家里试这个 用NMN和其他NAD+前体进行自我治疗正变得越来越流行，但是如果你正在考虑在家里试验NMN，研究人员会给你一个警告： 这项研究的一个意想不到的方面是，用低剂量的NMN治疗可以提高功能性生育能力。这可能表明，有一个最佳剂量范围的NAD+前体，超过这一范围，其他方面的生育能力可能受到不利影响，降低功能生育能力。这将是这项工作的临床翻译的一个重要问题，特别是考虑到像NR这样的NAD+前体可以作为补充剂免费获得。出于谨慎，我们建议希望怀孕的妇女在完成进一步的研究之前不要服用这些补充剂。 结论 解决与老龄化有关的生育率下降问题是一个崇高而重要的目标。如今，通过辅助生殖技术（ARTs）完成这项工作的成功率有限，这种技术可能具有侵入性，成本高昂，有时还存在风险。尽管目前正朝着干细胞体外卵子发生的方向迈出重要的一步，但在这项技术成熟之前，用众所周知的化合物NMN进行治疗，可能为提高和恢复妇女的生育能力提供一种简单安全的方法。 文献摘录： Bertoldo, M. J., Listijono, D. R., Ho, W. H. J., Riepsamen, A. H., Goss, D. M., Richani, D., … & Loh, W. G. N. (2020). NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging....

Read more